Nuevos híbridos de la distamicina-a con bases pirimidínicasestructura y actividad farmacológica

  1. MARTINEZ MARTINEZ-CAÑAVETE, ALBERTO
Supervised by:
  1. Antonio Espinosa Úbeda Co-director
  2. Miguel Ángel Gallo Mezo Co-director
  3. María José Pineda de las Infantas Villatoro Co-director

Defence university: Universidad de Granada

Fecha de defensa: 07 June 2001

Committee:
  1. Giovanni Baraldi Pier Chair
  2. Miguel Rodriguez Alonso Secretary
  3. Fernando Martínez Martínez Committee member
  4. Manuel Nogueras Montiel Committee member
  5. Ignacio Jesús Molina Pineda de las Infantas Committee member

Type: Thesis

Teseo: 81618 DIALNET

Abstract

1.-Se han obtenido veinticuatro nuevos hibridos de la distamicina-A con bases primidínicas(AMF1-24), con el proposito de emplear el antibiótico de origen natural como vector de los agentes 5-fluorouracilo, timina,5-bromouracilo y uramustina. 2.-La estrategia seguida en el diseño de los nuevos hibridos se ha basado en el uso de espaciadores polimetilénicos de uno a seis atomos de carbono, que separan la unidad distamicinica de la pirimidinica. A traves de este diseño se ha pretendido que el fragmento uracilo-sustituido adopte diferentes posiciones espaciales dentro del surco menor, buscando asi facilitar su accion quimica sobre las bases del ADN. 3.-La sintesis de estos hibridos se ha desarrollado siguiendo mecanicos que involucran la formacion de la subestructura constituida por la base pirimídinica y el espaciador polimetilénico, la desformilación de la distamicina-A, y por último, el acoplamiento de ambas estructuras mediante un enlace amidico. 4.-El analisis elemental y las diversas técnicas espectrocópicas empleadas(1H-RMN, 13C-RMN y EM) han permitido determinar las estructuras de los veinticuatro compuestos finales (AMF1-24) y los sesenta derivados intermedios obtenidos(AMB1-24,AMA1-24, AMC19-24 y AMD19-24). Los antecedentes bibliograficos sobre espectroscopicos de derivados de la distamicina-A resuelven los diferentes atomos de hidrogeno y carbono de la estrucutra distamicina de forma generalmente agrupada. En este trabajo se ha conseguido, mediante un estudio de los efectos NOE y el desarrollo de tecnicas de resonancia bidimensional HMBC y HMQC, la resolución de la practica totalidad de los diferentes atomos de las estructuras distamicinicas, lo que constituye una aportación significativa y novedosa en este campo. 5.- El analisis conformacional computerizado ha permitido clasificar a los conformeros en dos familias diferentes denominadas inwardy outward, según muestren la unidad pirimidinica orientada, respect