Skin-targeting platforms based on poly (β-amino ester)s for local immunotherapy

Resumen

El potencial curativo de las inmunoterapias para estimular o suprimir el sistema inmune ha revolucionado el paradigma bajo el que enfermedades como el cáncer o trastornos autoinmunes son tratados; no obstante, la implementación de dichas terapias se ha visto restringida por su toxicidad. Dada la capacidad de los nanomateriales para redirigir fármacos inmunomoduladores a tejidos dianas, las plataformas de liberación basadas en biomateriales podrían solventar las mayores necesidades del ámbito incluyendo, liberación específica a células diana, localizada —en vez de sistémica— y acumulación en tejidos diana para así aumentar su potencia y seguridad. Usando los poly(β-amino ester)s (PBAEs) como piedra angular, esta tesis propone desarrollar vectores dirigidos hacía la piel con el fin de modular el sistema inmune a nivel local en ámbitos tales como vacunación con ácidos nucleicos, inmunoterapia contra cáncer y terapia celular adoptiva. Se ha presentado una nueva librería de PBAEs modificados con oligopéptidos y manosa que poseen especificidad celular hacia células dendríticas, las principales instigadoras en la presentación de antígenos en la piel. El efecto sinérgico entre oligopéptidos y ligando ha permitido mejorar sustancialmente estos vehículos de transporte para vacunación. Además, los PBAEs se han podido formular como vectores alternativos a las nanopartículas y que no precisan solventes, así como integrarlos en dispositivos médicos como microagujas, ya sea en forma de partículas o de films, para transferir genes de manera no invasiva. Como terapia contra el cáncer, se han diseñado microagujas de hidrogel que permiten la liberación de un fármaco inmunoestimulante además de colectar líquido intersticial para monitorear la respuesta a la terapia in situ. Las microagujas cargadas con PBAEs pudieron reducir el tamaño de los tumores y modular el microambiente tumoral, la composición del cual correlaciona con la del líquido intersticial colectado con dicha plataforma. Finalmente, las microagujas fueron usadas para restablecer el equilibrio inmunológico en trasplantes de piel. Las microagujas pudieron reclutar células T reguladoras hacia el trasplante mediante la liberación de citoquinas quimioatrayentes además de informar sobre su proceso de migración hacia el trasplante. En conclusión, esta tesis demuestra el potencial de las plataformas transdérmicas basadas en PBAEs para inducir inmunomodulación local. Priorizando plataformas sin solventes, locales, y poco invasivas, se han desarrollado sistemas basados en PBAEs e integrados con microagujas para inmunoterapia.