Implicaciones del complejo mayor de histocompatibilidad y de celulas T en la generacion de variantes metastasicas en un modelo tumoral murino

Resumen

La pérdida de la expresión de las moléculas MHC de clase I es un mecanismo de escape del sistema inmune que ocurre en muchos tumores humanos y murinos con fenotipo MHC de clase I positivo. Esto da lugar a la aparición de variantes tumorales con fenotipo MHC de clase I negativos que son reconocidas por células T. Se han descrito numerosas alteraciones en la expresión de moléculas MHC de clase I en tumores experimentales inducidos en ratones, y estas alteraciones influyen en el crecimiento del tumor y su capacidad metastásica. En nuestro laboratorio hemos desarrollado un model GR9, formado por líneas celulares derivadas de un fibrosarcoma inducido por metilcolantreno, clonos de este tumor primario y metástasis derivadas de algunos clonos en ratones BALB/C inmunocompetentes y nude. El tumor primario ha sido ampliamente estudiado en nuestro laboratorio. Los clonos del tumor primario presentan distinta expresión de moleculas H-2, distinta inmunogenicidad y poder metastásico. En los ensayos de metástasis expontanes con el clon B9, en ratones nude (depleccionados de todas las metástasis obtenidas. Estos hallazgos presentan evidencias experimentales que apoyan la hipótesis de que el fenotipo H-2 de las distintas metástasis está influenciado por el repertorio de las células T del huésped lo que implica la existencia de inmunoseleccion durante el desarrollo metastásico. Al investigar el mecanismo responsable de la falta de expresión de las moléculas de clase I en superficie mostramos que en este sistema tumoral se produce una falta de expresión coordinada a nivel transcripcional de ciertos componentes del APM tales como: TAP1, TAP2, LMP2, LMP7, LMP10, calnexina y tapasina. La expresión de estos componentes del APM se recupera tras el tratamiento con IFN-g recuperándose también la expresión de las moléculas de clase I. En los ensayos realizados in vivo en ratones inmunocompetentes se observa que existe una relación direct