Desarrollo de metodologías competitivas en perfumería. Potencial uso de complejos de titanio

Résumé

Esta memoria ha sido estructurada en tres Capítulos y una Introducción General. La Introducción General consiste en una breve revisión de la síntesis, propiedades y características de una de las familias más relevantes en el sector que nos interesa, los terpenos. Además, esta introducción nos guiará a lo largo del proceso industrial: como se realiza el escalado, las técnicas analíticas fundamentales en el sector, así como de la importancia de la quiralidad en las características organolépticas de los compuestos de interés. Por otro lado, cada uno de los capítulos está constituido por una introducción del tema en cuestión, en la que se incluyen algunos de los antecedentes más relevantes, los objetivos propuestos, así como los resultados obtenidos, la discusión de los mismos y las conclusiones específicas del capítulo. Además, al final de cada capítulo se detalla una parte experimental con los procedimientos y la caracterización de los compuestos sintetizados. Posteriormente se encuentran las Conclusiones Generales de la presente Tesis y, por último, al final de esta memoria, se incluyen tres Anexos: i) abreviaturas; ii) metodología seguida y iii) lista de publicaciones y patentes consecuencia del trabajo realizado durante el periodo de desarrollo de la presente Tesis. En el Capítulo I de esta tesis, nos centramos en el desarrollo de una nueva metodología de oxidación alílica que permita la conversión de alquenos en alcoholes alílicos o enonas aplicada a la síntesis de (+)- nootkatona (2). Al comienzo de este capítulo se recoge una introducción sobre nuestra molécula objetivo (+)- nootkatona, así como una revisión de las diferentes metodologías de oxidación alílica descritas. El estudio de esta nueva metodología comenzó utilizando inicialmente catalizadores de cromo como son el CrO6 y el PCC (clorocromato de piridinio) en cantidades estequiométricas junto con un oxidante como es el TBHP (hidroperoxido de tert-butilo). Sin embargo, este tipo de catalizadores de cromo se consideraron inviables a nivel industrial, por razones obvias medioambientales, debido al empleo en cantidades estequiométricas de los mismos, así como a los bajos rendimientos obtenidos en el proceso. Estos problemas nos llevaron a desarrollar una metodología de oxidación alílica más eficiente realizada en un solo paso empleando cantidades catalíticas de PCC y NHPI (N-hidroxiftalimida). Estas condiciones han sido aplicadas dando como resultado buenos rendimientos en la síntesis de diferentes moléculas de interés en el sector como por ejemplo la (-)-carvona (5), (-)-verbenona (7) y (-)-cedrenona (9). Sin embargo, a pesar de los buenos rendimientos obtenidos existe el problema ambiental relativo a la contaminación de las aguas de proceso por sales de cromo. Al tratarse de una contaminación inorgánica por sales de cromo el sistema de depuración de Sensient, el cual esta desarrollado para la eliminación de componentes orgánicos, no podría eliminarla. Por tanto, se decidió la búsqueda de una nueva vía a través de un método más amigable con el medio ambiente que pudiera estar enmarcado dentro de la química verde. De esta manera llegamos al desarrollo de una metodología utilizando en cantidades catalíticas NHPI y un catalizador menos toxico, el acetato de cobalto (II) [Co(OAc)2] como co- catalizador y como agente oxidante el O2 atmosférico. Por último, pero no menos importante, se lleva a cabo el escalado de la molécula objeto (+)-nootkatone hasta nivel planta piloto (20L). Las síntesis de Productos Naturales se deberían llevar a cabo partiendo de materias primas simples y económicas a través de procedimientos respetuosos con el medio ambiente y que se rijan por el principio de economía atómica propuesto por B. M. Trots para proporcionar moléculas con estructuras complejas. En este sentido, la química radicalaria ha experimentado un gran auge en las últimas décadas debido a su elevada selectividad y moderada reactividad que presenta. Uno de los catalizadores que ha contribuido a esta tendencia y al desarrollo de procesos sostenibles englobados en la “Química Verde” es el cloruro de titanoceno [Cp2TiCl]. La viabilidad y utilidad sintética de las ciclaciones radicalarias catalizadas por titanoceno (III) ha quedado patente en las numerosas síntesis de productos naturales descritas hasta la fecha. En el Capitulo II del presente trabajo, se ha aplicado la ciclación radicalaria catalizada por el cloruro de bis(ciclopentadienil)titanio (III) a la síntesis de la g-damascona (10). Al comienzo de este capítulo se introduce el interés de las damasconas en la industria de fragancias, así como los antecedentes en la síntesis de g- damascona, molécula de interés en el presente capítulo, ya que es el único isómero de las damasconas que no se encuentra en la naturaleza. En el presente capítulo, se realizan tres aproximaciones diferentes a la síntesis de g-damascona con la característica común de que la etapa clave es la ciclación radicalaria del epóxido correspondiente, promovida por la especie activa del complejo de titanio y en presencia del sistema ClTMS/colidina, empleado como agente regenerador del complejo de titanio. Además, debido a que los distintos enantiómeros de un mismo compuesto, en este caso la g-damascona, presentan propiedades organolépticas diferentes se realiza la preparación de ambos isómeros la (+)-g-damascona (10a) y la (-)-g- damascona (10b). Por otro lado, cabe destacar la importancia del desarrollo sintético de metodologías enantioselectivas en el sector de saborizantes y fragancias debido a que, como se ha mencionado anteriormente, a menudo cada uno de los isomeros muestra propiedades olfativas superiores o diferentes, justificándose así la preparación de un isómero a pesar de las dificultades que conllevan y del encarecimiento del proceso. Un ejemplo de dos isómeros con propiedades organolépticas distintas, procedentes de aceites esenciales, es el caso del limoneno, mientras que el D-limoneno tiene olor a naranja, el L-limoneno posee un característico olor a limón. Debido a esto, la Química Orgánica juega un papel fundamental en el sector, tanto es así, que los avances en procesos enantioselectivos en esta área dieron lugar a que K. Barry Sharpless, por el desarrollo de oxidaciones quirales, y William S. Knowles y Ryoji Noyori, por el desarrollo de hidrogenaciones quirales, recibieran el Premio Nobel en 2001. En este contexto, el Capítulo III de esta tesis, desarrollado durante mi estancia predoctoral en Scripps Research, se centra en el desarrollo de una nueva metodología económica y eficiente para la preparación de ligandos quirales, en concreto fosfinas. En este capítulo, se emplea un reactivo desarrollado por el Prof. Phil Baran de P(V) el cual, en comparación con las metodologías descritas hasta el momento que emplean compuestos de P(III), presenta la ventaja de que los compuestos de P(V) constituyen bloques de síntesis más estables, además de ser económicos y escalables, requisitos fundamentales para su uso en aplicaciones reales en el sector industrial. Summary The research of this PhD thesis has been organized in three Chapters and a General Introduction. The General Introduction consists of a brief review of the synthesis, properties and characteristics of one of the most relevant families in the sector that interests us, terpenes. In addition, this introduction will guide us through the industrial process: how scaling is performed, the fundamental analytical techniques in the sector, as well as the importance of chirality in the organoleptic characteristics of the compounds of interest. Each of the following chapters consists of an introduction to the subject in question, which includes some of the most relevant background information, the proposed objectives, as well as the obtained results, their discussion and the specific conclusions of the chapter. In addition, at the end of each chapter the experimental part is explained with details of the procedures involved and the characterization of the synthetized compounds. Subsequently, the General Conclusions of this Thesis are presented and, finally, at the end of this report, three Annexes are included: i) abbreviations; ii) methodology followed and iii) list of publications and patents resulting from the work carried out during the period of development of this Thesis. In Chapter I of this thesis, we specifically focus on the development of a new allylic oxidation methodology that allows the conversion of alkenes to allyl alcohols or enones. This new methodology may then be used in the synthesis of (+)-nootkatone (2). At the beginning of this chapter, an introduction to our target molecule (+)-nootkatone is presented, as well as a review of the different allylic oxidation methodologies described. The study of this new methodology initially began using chromium catalysts such as CrO6 and PCC (pyridinium chlorochromate) in stoichiometric quantities together with an oxidant such as TBHP (tert- butyl hydroperoxide). However, these types of chromium catalysts were considered impractical at an industrial level for obvious environmental reasons, owing to the use of the catalysts in stoichiometric quantities, as well as the low yields obtained in the process. These problems led us to develop a more efficient one-step allyl oxidation methodology using catalytic amounts of PCC and NHPI (N-hydroxyphthalimide). These changes were applied and resulted in good yields in the synthesis of different molecules of interest in the sector, such as (-)-carvone (5), (-)-verbenone (7) and (-)-cedrenone (9). However, despite the good yields obtained, there is an environmental problem related to the contamination of the process waters by chromium salts. As it is an inorganic contamination by chromium salts, the Sensient purification system, which is intended for the elimination of organic components, could not eliminate it. Therefore, it was decided to search for a new process employing a more environmentally friendly method that could be framed within green chemistry. In this way we arrived at the development of a methodology using NHPI and a less toxic catalyst, employing cobalt (II) acetate [Co(OAc)2] as a co-catalyst and the O2 of the air in catalytic amounts as an oxidizing agent. Finally, scaling of the target molecule (+)-nootkatone is carried out to a pilot plant level (20L). The synthesis of Natural Products should be carried out starting from simple and inexpensive raw materials through environmentally friendly procedures. Such procedures are governed by the principle of atomic economy proposed by B. M. Trots to provide molecules with complex structures. In this sense, radical chemistry has experienced a great boom in recent decades due to the high selectivity and moderate reactivity that it exhibits. One of the catalysts that has contributed to this trend and to the development of sustainable processes encompassed in "Green Chemistry" is titanocene chloride [Cp2TiCl]. The viability and synthetic utility of radical cyclizations catalyzed by titanocene (III) has been demonstrated in the numerous syntheses of natural products described to date. In Chapter II of this work, radical cyclization catalyzed by bis (cyclopentadienyl) titanium (III) chloride is applied to the synthesis of g-damascone (10). At the beginning of this chapter, the importance of damascones in the fragrance industry is introduced, as well as the background to the synthesis of g-damascone, a molecule of interest in this chapter because it is the only isomer that is not naturally occurring. Three different approaches are made to the synthesis of g-damascone with the common characteristic being that the key step is the radical cyclization of the corresponding epoxide promoted by the active species of the titanium complex in the presence of the ClTMS / collidine system, which is used as a regenerative agent of the titanium complex. Furthermore, since the different enantiomers of the same compound, in this case g -damascone, have different organoleptic properties, the preparation of both isomers (+)-g-damascone (10a) and (-)-g-damascone (10b) is carried out. It is worth noting the importance of the synthetic development of enantioselective methodologies in the sector of perfumes, flavorings and fragrances because, as mentioned above, each of the isomers often shows superior or different olfactory properties. This consequently justifies the preparation of one isomer despite the difficulties involved and the increased cost of the process. An example of two isomers with different organoleptic properties from essential oils is the case of limonene. While D-limonene has an orange odor, L- limonene has a characteristic lemon odor. Due to this, Organic Chemistry plays a fundamental role in this sector. In this category of reactions some important advances in enantioselective processes have been made, such as those made by Professor K. Barry Sharpless in the development of chiral oxidations, and William S. Knowles and Ryoji Noyori in the development of chiral hydrogenations, for which they received the Nobel Prize in 2001. In this context, Chapter III of this thesis, developed during my predoctoral stay at Scripps Research, focuses on the development of a new economical and efficient methodology for the preparation of chiral ligands, specifically phosphines. In this chapter, a reagent developed by Prof. Phil Baran from P (V) is used which, making a comparison with the methodologies described so far that use compounds of P (III), has the advantage that the compounds of P (V) are more stable synthesis blocks. Moreover, the processes involved are more economical and scalable, which are fundamental requirements for the feasibility of the application of these compounds of P (V) in the industry.