Identificación de factores genéticos de riesgo asociados al origen de la depresión

Resumen

La depresión mayor (DM), además de ser el más frecuente de los trastornos mentales, se estima que será la segunda causa de discapacidad en el mundo en el año 2020. Se trata de una enfermedad de etiología compleja donde convergen tanto factores biológicos como ambientales. El objetivo de este trabajo ha sido el estudio de la variabilidad genética en determinados genes candidatos relacionados con procesos de neurodesarrollo y de plasticidad y regulación neuronal, así como en genes implicados en las vías de neurotransmisión monoaminérgica, en relación a su posible papel en la etiología de la DM. Concretamente, se han analizado dos genes clave de la neurotransmisión serotoninérgica (el gen del transportador de serotonina o SLC6A4 y el gen de la monoamino oxidasa A o MAOA) y 91 polimorfismos de tipo SNP (single nucleotide polymorphism) en otros genes candidatos para DM. Este trabajo se enmarca dentro del estudio Granad∑p, un estudio epidemiológico transversal basado en una muestra relativamente grande representativa de la población adulta que vive en la provincia de Granada (sur de España). El Granad∑p se diseñó como un estudio piloto independiente dentro de uno de mayor envergadura que se puso en marcha posteriormente en toda Andalucía (el estudio PISMA-ep). El estudio PISMA-ep es el primer estudio epidemiológico sobre salud mental en Andalucía, y uno de sus principales objetivos es identificar factores genéticos y ambientales de riesgo para DM y otros trastornos psiquiátricos mayores. Para nuestro trabajo contábamos con la totalidad de la muestra del Granad∑p, 809 participantes, de los que 743 accedieron a donar una muestra biológica para los estudios genéticos. Todos los participantes fueron extensamente evaluados para variables clínicas, psicológicas, socio-demográficas, de estilo de vida y otros factores ambientales. Se usó el diagnóstico DSM-IV de DM como variable resultado. Se analizaron los polimorfismos funcionales 5-HTTLPR y uMAOA situados en la región promotora de los genes SLC6A4 y MAOA, y 91 SNPs en otros genes candidatos. Nuestros resultados muestran una tendencia hacia la asociación entre el polimorfismo 5-HTTLPR del gen SLC6A4 y la DM. Se observó una mayor frecuencia de portadores del alelo de riesgo (S) entre los casos de DM que entre los controles, aunque estas diferencias no alcanzaron la significación estadística. En cuanto al polimorfismo uMAOA, se observó mayor frecuencia de genotipos de alta actividad (3.5, 4 y 5) en los casos con DM que en los controles, siendo esta tendencia no significativa. El análisis estratificado por sexos desveló que esta tendencia no significativa persistía tanto en hombres como en mujeres. Tras el análisis de los 91 SNPs seleccionados para este trabajo, siete SNPs localizados en tres genes candidatos (concretamente el rs623580 del gen TPH1; el rs9526236 del gen HTR2A; y los rs17689966, rs173365, rs7209436, rs110402 y rs242924 del gen CRHR1) mostraron una tendencia hacia la asociación con DM. El análisis haplotípico del gen CRHR1 desveló una asociación estadísticamente significativa entre dicho gen y la DM. En concreto, el haplotipo TATGA (rs7209436–rs110402–rs242924–rs173365–rs17689966) y el haplotipo TAT (rs7209436–rs110402–rs242924), aumentaban significativamente el riesgo para sufrir DM en nuestra muestra. En conjunto, los resultados obtenidos en esta tesis apoyan la posible implicación del sistema serotoninérgico y del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal en el origen de la DM.