Desarrollo racional de modelos de moleculas bioactivas con estructura de guayanolida

Resumen

El citado trabajo de investigación tiene como objetivo principal la búsqueda de nuevos herbicidas de origen natural, para el tratamiento integral mde malas hierbas, así como de nuevos agentes con carasterísticas antineoplásicas, para su aplicación terapéutica en el tratamiento de tumores, utilizando para ello la metodología basada en el desarrollo racional de modelos de nuevos componentes bioactivos. Utilizando como estructura base dos guayanolidas naturales se obtuvieron 23 derivados, de distinta funcionalización y estereoquímica, a través de tres modificaciones principales: síntesis conjuntiva de oxetanolactonas, introducción de un nuevo grupo aceptor de Michael y reducción regioselectiva del sistema a-metilén-?-lactónico. Los 23 derivados fueron sometidos a tres niveles de pruebas biológicas (bioensayos): -Un ensayo de actividad general, para conocer los perfiles de bioactividad de los productos en estudio. -Un bioensayo de detección de fitotoxinas para elaborar nuevos modelos de herbicidas de origen natural. (Además se llevó a cabo un ensayo paralelo para conocer el modo de acción implicado). -Un bioensayo de actividad citotóxica sobre tres líneas celulares tumorales en la búsqueda de nuevos agentes antineoplásicos específicos con capacidad terapéutica en el tratamiento de distintos tipos de cáncer. (Se realizaron cuatro ensayos más sobre dintintos procesos biológicos directamente relacionados con el desarrollo de fenómenos neoplásicos para conocer el modo de acción responsable de la citotoxicidad mostrada por esas moléculas). Con los resultados obtenidos en las distintas pruebas biológicas realizadas se llevó a cabo un profundo estudio de relación estructura-actividad (SAR) con el objeto de establecer modelos estructurales con características fitotóxicas y citotóxicas basados en los productos en estudio. Como aspectos más destacados, concluimos que el sistema a-metilén-?-lactónico y la capacidad de adaptación al centro activo son dos rasgos imprescindibles para que este tipo de estructuras presenten actividad citotóxica. También se presenta en este trabajo, por primera vez, la implicación de la inhibición de la ruta del receptor de crecimiento EGFR en la actividad citotóxica de estas moléculas. En cuanto a la fototoxicidad, hemos demostrado que los productos que presentan grupos funcionales alquilantes y los que no, actúan según diferentes modos de acción. Además, se establece un rango de valores para el descriptor molecular MlogP entre 2 y 5 para que estos derivados de guayanolidas presente actividad fitotóxica. Destacan los valores obtenidos por algunos de los productos obtenidos frente al crecimiento de la especie de mala hierba 'Lollium rigidum', superiores a los mostrados por un herbicida comercial utilizado como patrón de referencia interno.