Aplicación de los productos naturales al diseño, síntesis y estudio de sustancias con potente actividad antitumoral o antiparasitaria

Resumen

La naturaleza nos ofrece una inmensa variedad de organismos vivos que sintetizan todo tipo de sustancias químicas durante su metabolismo. Algunas de estas sustancias, los metabolitos primarios, son imprescindibles para la vida, se asocian a muchos procesos vitales y abundan en la naturaleza. En cambio, los metabolitos secundarios no son esenciales para la vida, pero cumplen importantes funciones en los seres vivos y adquieren relevancia en situaciones de supervivencia. Se generan en pequeñas cantidades y con fines específicos en condiciones de adaptación o autoconservación del organismo. Entre ellos, los terpenoides destacan por su amplia distribución natural y su nutrida variedad estructural. La síntesis de estos compuestos permite investigar en profundidad sus estructuras y bioactividades, e impulsa la creación de nuevas técnicas y metodologías sintéticas. La presente Tesis Doctoral desarrolla rutas sintéticas hacia metabolitos secundarios de difícil obtención, a partir de compuestos naturales más accesibles como la α-ionona, (+)- esclareolida, el (-)-esclareol, el ácido (-)-abiético y el ácido deshidroabiético. En el primer capítulo se describe el estudio sintético hacia sesquiterpenos bicíclicos aislados de la esponja marina Dysidea arenaria, los arenaranos A y B. Se caracterizan por la presencia de un éter cíclico de 8 miembros (anillo oxocánico), muy poco frecuente en la naturaleza. Hasta la fecha, los estudios de bioactividad de estos compuestos han mostrado la potente actividad citotóxica del arenarano A. Su síntesis permite la continuación y extensión de estos estudios a otras actividades, como la antiparasitaria, además de comprobar la estructura propuesta inicialmente para los compuestos naturales aislados. El diseño de una ruta sintética óptima para la obtención de arenaranos plantea el uso de α-ionona, (-)-esclareol o la (+)-esclareolida como productos de partida. Estos compuestos son abundantes en la naturaleza y además son comercialmente accesibles. La formación del anillo oxocénico mediante metátesis de alquenos se estudió previamente durante la construcción de una molécula modelo obtenida rápidamente a partir de la α-ionona, el 7-epi-arenarano A, lo que permitió comprobar la estructura propuesta para el arenarano A natural. Esta metodología se aplicó a la síntesis de los arenaranos A y B, y de otro terpeno tricíclico oxocánico tipo labdano. El segundo capítulo de la presente Tesis plantea la síntesis de diterpenos tipo cassano con anillo furánico o lactona (taepeninas), a partir de los ácidos (-)-abiético y deshidroabiético. Las taepeninas son características de la leguminosa Caesalpinia crista, que procede principalmente del sudeste asiático. Su potencial bioactivo no se ha estudiado en profundidad, pero algunas investigaciones muestran resultados prometedores. Las taepeninas A, B y F presentan la estructura básica de estos diterpenos, que se caracteriza por la presencia del anillo furánico o lactona fusionado al anillo C aromático, y cuatro grupos metilo en las posiciones C-4 (Me-18 y Me-19), C-10 (Me-20) y C-14 (Me-17). En la primera mitad del capítulo, se realiza el estudio de la reacción de desisopropilación, uno de los pasos clave en la construcción de esta estructura. En la segunda parte, se desarrolla la metilación en C-14 y la formación del anillo furánico o de lactona, que conducen a los compuestos objetivo.