Diseño, caracterización y aplicaciones clínicas de formulaciones orales y transdérmicas de clorhidrato de metadona

Resumen

INTRODUCCIÓN Y DESARROLLO TEÓRICO Con la aparición del SIDA, los programas de mantenimiento con metadona (TMM) experimentaron una franca expansión, más como un método para reducir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) entre los adictos a drogas por vía parenteral, que como resultado de la reevaluación de su eficacia en el tratamiento de la dependencia de opiáceos. (Gruber y col., 2010). El tratamiento de mantenimiento con metadona es el tratamiento farmacológico más ampliamente disponible para la adicción a opiáceos y se ha demostrado a lo largo de 40 años que es un tratamiento eficaz y seguro. Actualmente, se ha comprobado que en los pacientes que siguen un TMM disminuye el consumo de opioides ilegales, el riesgo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), las conductas ilegales relacionadas con el consumo y el riesgo de mortalidad, además de mejorar la calidad de vida. (Nyamathi y col., 2011). Los Programas de mantenimiento con Metadona (PMM) se han introducido y difundido rápidamente en Andalucía y en todo el Estado Español en los últimos años. (March Cerdá y col., 2001). Dichos programas se conciben como programas de intervención global y se dirigen tanto sobre la conducta adictiva como sobre los problemas asociados a aquélla. Se trata de una respuesta integral dirigida a cubrir las necesidades de estos pacientes, desde un modelo de asistencia biopsicosocial. La prescripción de metadona es sólo uno de sus componentes, y ésta ha de ir acompañada de una intervención sanitaria, psicológica y social. (Ruz Franz y col., 1998). Por otra parte, el uso de opiáceos por madres gestantes durante el embarazo es un importante problema de salud pública con implicaciones para la salud materna y fetal. De hecho, el abuso de opiáceos durante el embarazo se ha asociado con una multitud de resultados adversos tanto para la madre como para el feto, incluidos el parto prematuro, la muerte fetal, la restricción del crecimiento intrauterino, el desprendimiento de la placenta y el síndrome de abstinencia neonatal. (Albright y cols., 2011). Sin embargo, los bebés expuestos a la metadona sufren una serie de consecuencias como son el nacimiento prematuro, edad gestacional pequeña, admisiones en unidad de cuidados intensivos neonatales y síndrome de abstinencia neonatal (NAS). El NAS se caracteriza por irritabilidad del sistema nervioso central, dificultad respiratoria y disfunción anatómica, que puede provocar náuseas, vómitos, calambres abdominales y estreñimiento (Steward y cols., 2013). Si el NAS no se trata puede provocar complicaciones graves como son diarreas, dificultad para comer, pérdida de peso, convulsiones y mortalidad. Además de su uso en la deshabituación de opiodes, la metadona se utiliza cada vez más para el tratamiento del dolor crónico debido a su mecanismo de acción, alta biodisponibilidad, larga vida media, disminución de la tolerancia, ausencia de metabolitos activos, efectos analgésicos prolongados y un costo relativamente bajo (Price y col., 2014). Es especialmente efectivo en pacientes en que las dosis altas de otros opioides ya no son efectivas. Existen estudios donde se demuestra que en pacientes con cáncer en la cabeza y cuello con dolor neuropático, la metadona produce un mejor y más rápido alivio del dolor que el fentanilo, que se utiliza como tratamiento de primera línea en dolor crónico (Haumann y col., 2016). Adicionalmente, la metadona tiene algunas ventajas clínicas en comparación con otros opioides a que la metadona tiene una menor tolerancia cruzada durante el cambio de opioides, y por lo tanto, la metadona se puede administrar a dosis más bajas. Debido a que es un compuesto lipofílico se absorbe rápidamente y su efecto analgésico aparece rápido. Ha demostrado ser segura en pacientes con disfunción renal y en enfermedad hepática estable. Por todo ello, la metadona es una buena opción en pacientes con cáncer especialmente al final de su vida. (Sekido y col., 2018). En este trabajo de investigación vamos a trabajar con dos tipos de formas farmacéuticas con la intención de administrar metadona de acuerdo con distintas vías de administración. Por un lado, tenemos la vía oral donde utilizaremos comprimidos obtenidos por compresión directa en distintas dosis y, por otro lado, sistemas terapéuticos transdérmicos que permitirán la permeación del fármaco a través de la piel. En los últimos años, los sistemas terapéuticos transdérmicos han despertado extraordinario interés, se utilizan como portadores de fármacos empleados en tratamientos de larga duración y actualmente se está estudiando la incorporación a los mismos de numerosos agentes terapéuticos. Aportan numerosas ventajas como son evitar el efecto de primer paso hepático, correcta posología y adhesión al tratamiento por parte del paciente, se puede utilizar para fármacos con bajo margen terapéutico, es una buena alternativa para pacientes con problemas de deglución y/o molestias gastrointestinales, no requiere de personal especializado para su administración algo que si ocurre en la vía intravenosa. (Mazzietelli y col., 2013; Santos y col., 2018; Jung y col., 2015) En definitiva, creemos que nuestra investigación puede contribuir en los siguientes aspectos: • Tecnología y diseño de parches transdérmicos, lo que supone avanzar en el estudio de nuevas formas farmacéuticas. • Aumentar el arsenal terapéutico que hay hasta ahora, tanto para paliar el dolor crónico y oncológico, como para mejorar la adhesión en el tratamiento de deshabituación. • Alternativa para pacientes neonatos con síndrome de abstinencia neonatal ya que es un método indoloro y no invasivo. Por ello, el presente Trabajo de Investigación tiene dos objetivos principales que son el desarrollo de formas farmacéuticas orales y transdérmicas que permitan la administración eficaz y segura de las dosis adecuadas de metadona y ver la efectividad del tratamiento de mantenimiento con metadona en Andalucía mediante un estudio estadístico. CONCLUSIÓN Los métodos de elaboración, así como las formulaciones seleccionadas han sido idóneos para la obtención de comprimidos de adecuadas características tecnológicas, tal como corroboran los datos obtenidos en cada uno de los ensayos realizados. Tanto las formulaciones como los métodos de elaboración propuestos han permitido obtener sistemas matriciales inertes y compatibles con el clorhidrato de metadona. Estos sistemas se caracterizan por ser una lámina homogénea, transparente, delgada, de adecuada bioadhesividad y con una distribución uniforme del principio activo, como muestran los diferentes ensayos realizados con la finalidad de estudiar sus propiedades físicas y tecnológicas. Podemos decir que el programa de mantenimiento con metadona ayuda a las personas con problemas de adicción a la heroína, pero aún hay que mejorar la asistencia primaria para que disminuya el número de recaídas en el consumo de sustancias ilícitas. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS Albright B., de la Torre L., Skipper B., Prince S., Abbott P., Rayburn W. changes in methadone maintenance therapy during and after pregnancy. Journal of substance abuse treatment. 41: 347-353 (2011). Gruber V.A & McCance-Katz E.F. Methadone, Buprenorphine, and Street Drug. Interactions with Antiretroviral Medications. Curr HIV/AIDS Rep. 7:152–160 (2010). Haumann J., Geurts J., Van Kuijk S., Kremer B., Joosten E., Van der Beukevan Everdinger M. Methadone is superior to fentanyl in treating neuropathic pain in patients with head and neck cancer. European Journal of cancer. 65: 121-129 (2016). Jung E., Young Lee E., Choi H., Ban S., Choi S., Sun Kim J., Yoon I., Kim D. Development of drug-in-adhesive patch formulations form transdermal delivety of fluoxetine: in vitro and in vivo evaluations. International Journal of Pharmaceutics. 487:49-55 (2015). March Cerdá J., Aceijas Henández C., Carrasco Limón F. Evaluzción de los tratamientos con metadona en Andalucía. Resultados de estudio piloto. Adicciones. 13:153-188 (2001). Mazzitelli S., Pagano C., Giusepponi D., Nastruzzi C., Perioli L. Hydrogel blends with adjustable properties as patches for transdermal deluvety. International Jounal of Pharmaceutics. 457: 47-57 (2013). Nyamathi A., Sinha K., Greengold B., Marfisee M., Khalilifard F, Cohen A., Leake B. Effectiveness of Intervention on Improvement of Drug Useamong Methadone Maintained Adults J Addict Dis. 30(1): 6–16 (2011). Price L. Wobeter B., Delate T., Kurz D., Shanahan R. Methadone form pain and the risk of adverse cardiac outcomes. Journal of Pain and Dymptom Management. 48: 333-342 (2014). Ruz Franz I., González-Saiz F., Ruíz Ávila F. Drug-dependent patinets in the methadone maintenance programme: evaluation in primaty care of psychosocial and organic seriousness. Aten primaria. Vol 21. (1998). Santos L., Correia I., Silva S., Mano J. Biomaterials for drug delivety patches. European jounal of pharmaceuticals sciences. 1118: 49-66 (2018). Sekido K., Tomihara K., Horikawa H., Tachinammi H., Mukarami N., Noguchi M. successful control of opioid-refractory cancer pain with methadone in a patient with advanced oral squamous cell carcinoma: a case report. Oral science international. 15:78-80 (2018). Steward R., Nelson D., Adhikari E., Malntire D., Roberts S., Dashe J., Sheffield J. the obstetrical and neonatal impact of maternal opioid detoxification in pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 209:265e1-265e5. (2013).