Implicación del sistema mesolímbico en los procesos de especificidad contextual de la inhibición latente

Resumen

La capacidad para procesar y almacenar la información del entorno constituye uno de los mecanismos básicos de supervivencia animal. Sin embargo, y dada la gran cantidad de información que genera el entorno y la capacidad limitada del sistema nervioso para procesarla, los organismos han desarrollado mecanismos atencionales que permiten seleccionar aquellos estímulos que generan una información más relevante para una adaptación efectiva. En este sentido, los procesos que subyacen a la Inhibición Latente (en lo sucesivo IL) constituyen uno de los fenómenos de mayor estudio tanto desde el punto de vista asociativo como a nivel neurobiológico. La implicación del fenómeno de la IL en fenómenos como la atención, memoria y aprendizaje, ha permitido que sus resultados hayan influido tanto en el ámbito teórico, ampliando las diversas teorías del aprendizaje, como aplicado, facilitando la comprensión de procesos como la atención y diversos trastornos mentales como, por ejemplo, la esquizofrenia o hiperactividad. El interés suscitado por este fenómeno ha sido claramente potenciado por la relación que presenta en el desarrollo de ciertos desordenes mentales. Unido a ello se ha experimentado en los últimos años un considerable avance en la comprensión de las bases neurales subyacentes a los procesos de la IL. Un gran número de trabajos multidisciplinares han identificado como estructuras anatómicas cerebrales implicadas en este fenómeno al NAc, el hipocampo (incluyendo el subículo y el córtex entorrinal), la amígdala y diversas regiones del lóbulo frontal (para una revisión más profunda véase Weiner, 2003; Weiner y Feldon, 1997). Las dos entradas límbicas principales antes mencionadas han sido tradicionalmente asignadas a distintos comportamientos. El hipocampo es importante en tareas de memoria, particularmente en aquellas que implican claves espaciales y conductas dependientes del contexto (Grahame y otros, 1994; Holland y Boston, 1999; Lubow y Gewirtz, 1995; McLaren y Mackintosh, 2000; Miller y Matzel, 1988; Pouzet y otros, 2004; Schmajuk, 2005). Ha recibido una especial atención en los procesos de IL. Implicado en los procesos de aprendizaje espacial en vertebrados (Bingman y otros, 1998; Eichenbaum y otros, 1999: Hartley y otros, 2003; López y otros, 2003; Vargas y otros, 2004), presenta también una especial función en los procesos de modulación de la expresión de IL a través del procesamiento del contexto (Grahame y otros, 1994; Lubow y Gewirtz, 1995; McLaren y Mackintosh, 2000; Miller y Matzel, 1988; Pouzet y otros, 2004; Schmajuk, 2005). El hipocampo recibe información de todas las regiones de asociación cortical, hecho este que le hace una estructura esencial en la integración sensorial. Los datos más recientes proponen que el hipocampo está implicado en el procesamiento temporal de una amplia variedad de señales ambientales, encargado en última instancia de formar una representación coherente del entorno (Anagnostaras y otros, 2001; Sweatt, 2004). Su implicación en el proceso de IL podría estar mediado por su relación con el NAc a través de las proyecciones del cortex entorrinal y del subiculum ventral (Groenewegen y otros, 1987; O'Donnell y Grace, 1995; O'Donnell y otros, 1999; Pouzet y otros, 1999; Totterdell y Meredith, 1997; Schmajuk, 2005; Witter y otros, 1989). Sin embargo, su vinculación con la IL se ha restringido últimamente al procesamiento del contexto, dado que su lesión no causa un aparente efecto sobre esta (Coutureau y otros, 1999; Gallo y Candido, 1995; Shohamy y otros, 2000). Por el contrario se aprecia un interesante efecto de la actividad de esta estructura al manipular experimentalmente el contexto (Holt y Maren, 1999; Honey y Good, 1993). En este sentido el hipocampo podría ejercer una importante influencia sobre el NAc para la expresión de la IL a través de la modulación contextual (Holt y Maren, 1999; Honey y Good, 1993; Pouzet y otros, 2004; Schmajuk, 2005). La otra estructura de gran importancia relacionada con los procesos asociativos es el complejo amigdalino. Su implicación en los procesos de condicionamiento Pavloviano han permitido profundizar en las bases neurales que rigen los fenómenos del aprendizaje (Schafe y LeDoux, 2004). A través del área basolateral, la amígdala recibe entradas de áreas corticales y subcorticales de los sistemas auditivo y visual, así como un gran número de aferencias procedentes de varios núcleos talámicos (LeDoux, 2000). En este sentido las neuronas que forman el núcleo basolateral de la amígdala integran gran parte de la información relevante del entorno. La supresión de su actividad o su desactivación temporal produce claros deterioros en la ejecución, especialmente en aquellos casos en los que se producen variaciones en las contingencias o en el valor del reforzador (Baxter y otros, 2000; Hatfield y otros, 1996; LeDoux, 1993; Phelps y LeDoux, 2005; Rolls, 2000). Este hecho es claramente aplicable al fenómeno de IL. Con respecto a la actividad dopaminérgica en el NAc, ésta ha recibido una atención especial dado su rol en los procesos de IL. El conocimiento que poseemos de ella deriva en parte de los estudios sobre fármacos efectivos para el tratamiento de las psicosis. Los resultados más recientes señalan que el NAc actúa con una función mediadora, de tal modo que los incrementos de dopamina en esta estructura provocan una atenuación de la IL. Asimismo, un resultado contrario se aprecia tras el bloqueo del sistema dopaminérgico en esta estructura, provocando un efecto persistente de la IL (para una revisión del modelo del cambio ver Weiner, 2003). Estos datos son consistentes con la entrada que proyecta el ATV (aferencia dopaminérgica) sobre el NAc, vinculando además al hipocampo y la amígdala como posibles estructuras moduladoras de la liberación de dopamina (Charara y Grace, 2003; Floresco, 2001a,b,c; Groennewegen y otros 1999). Sin embargo, desconocemos en la actualidad la relación funcional entre estas últimas estructuras y el NAc en relación al fenómeno de IL. Es decir, desconocemos si existe un correlato conductual que valide los datos electrofisiológicos y anatómicos que apuntan a esta relación, dado que aún no han sido testados a este nivel. Tradicionalmente, el estriado dorso-medial (en lo sucesivo Edm) y dorso lateral (en adelante Edl) han sido relacionados con dos modelos de comportamiento diferentes. Por un lado, el Edl ha sido vinculado a los procesos automáticos o también denominados hábitos; por otro, el Edm se ha relacionado con procesos controlados (o procesos plásticos) que facilitan el cambio conductual cuando las contingencias externas lo exigen. Si bien el primero parece actuar según un modelo rígido de comportamiento, el segundo estaría dirigido a metas (Grahn y otros, 2008). Estudios recientes en condicionamiento instrumental han mostrado que estos dos procesos podrían estar controlando la adquisición y la ejecución en una tarea (Balleine y otros, 2009; Dickinson, 1989; Dickinson y otros, 1995; Yin y Knowlton, 2006; Yin y otros, 2004, 2005a,b). Aunque en el caso de la IL hacemos referencia a un condicionamiento Pavloviano, podemos entender este fenómeno como la extensión de dos procesos controlados por el Edm y Edl. De esta forma, podríamos atribuir la expresión de la IL a dos fases perfectamente diferenciadas. La fase inicial, o de preexposición al estímulo, estaría controlada por una actividad basada inicialmente en la asociación del futuro EC y la ausencia de consecuencias (bajo la dirección del bucle asociativo). Tras varios ensayos de preexposición, la respuesta ante el futuro EC podría pasar a ser controlada por el Edl. Sin embargo, durante la fase de condicionamiento, la asociación EC-EI pasaría a estar controlada por el bucle límbico. El resultado final observado durante la fase de prueba (retraso en el condicionamiento) podría ser fruto del conflicto de actividad entre los sistemas límbico y sensoriomotor. Esta propuesta es congruente con estudios recientes obtenidos en nuestro laboratorio (Díaz y otros, en preparación). EXPERIMENTOS 1º Effects of context novelty vs. familiarity on latent inhibition with a conditioned taste aversion procedure. E. Quintero, E. Díaz, J.P. Vargas, N. Schmajuk, J.C. López, L.G. De la Casa (2011). Behavioural Processes, 86, 242¿249. La IL se observa cuando un estímulo condicionado (EC) es preexpuesto sin consecuencias antes del condicionamiento. El resultado es una respuesta condicionada de menor intensidad. Analisamos la oinfluencia de un context novedoso frente a uno familiar en la modulación de la IL a través de cambios de contexto mediante un procedimeitno de aversion condicionada al sabor en tres fases. En el experimento 1 obtuvimos que un cambio de contexto entre la preexposición y el condionamiento/test resulta en una atenuación de la ILen contextos novedosos. En el experimento 2, usamos las cajas hogar como uno de los contextos, obteniendo un incremento inesperado de la IL cuando el cambio de contexto fue entre el condicionamiento y el test. El modelo computacional de Schmajuk y col. (1996) explica estos resultados en términos de incrementos en la novedad del EC durante las fases. 2º Ventral subiculum involvement in latent inhibition context specificity. E. Quintero, E. Díaz, J. P. Vargas, G. de la Casa, J. C. López, (2011). Physiology & Behavior, 102, 414¿420. Estudios electrofisiológicos han mostrado la relación entre le ventral subiculum y ventral striatum, con una fuerte influencia en el sistema mesolímbico y la actividad dopaminérgica del ATV. La actividad dopaminérgica DA en este sistema recibe atención especial por su implicación en la IL. Lo que no parece tan claro es su relación functional con los procesos conductuales. Realizamos dos experimentos para ver la implicación del ventral subiculum en la IL. Los resultados mostraron la implicación de la estructura en el procesamiento contextual que modula la expresión de la IL. Estos hallazgos son coherentes con los estudios electrofisiológicos que muestran el ventral subiculum como una estructura que modula el sistema DA mesolímbico y la liberación de DA en el NAC. 3º Análisis de la especificidad contextual de la inhibición latente mediante actividad c-fos en el córtex insular. En la IL, el NAc parece jugar un rol central. Dos de los subsitemas del mismo trabajan de manera contraria, así el shell estaría encargado de inhibir la conducta mientras que el core inhibiría al shell. Esta actividad parece ser la causante de la expresión de la IL. Así lo han reflejado trabajos que han empleado tanto lesiones como análisis de la expresión de c-fos, en los que se observa una actividad más baja en expresión de la proteína c-fos en sujetos preexpuestos que en sujetos no preexpuestos. Además del estriado ventral, el estriado dorsal parece jugar también un papel importante en este tipo de fenómenos. Así, cuando se mide el número de células positivas en este tipo de tratamientos, los sujetos del grupo preexpuesto presentan un menor número de células marcadas que los sujetos del grupo de no preexposición. La ACS ha sido frecuentemente utilizada para medir la IL. Sin embargo, y aunque actualmente conocemos el circuito que podría estar facilitando la IL cuando usamos ACS, desconocemos qué ocurre cuando se introducen cambios de contexto en las diferentes fases experimentales. La corteza insular está selectivamente implicada en el procesamiento de sabores. Esta estructura es parte de un complejo circuito que implica a gran número de estructuras como la amígdala y el núcleo parabraquial. Su interés en nuestro estudio radica en la actividad selectiva de esta estructura para modular la relación entre un EC y un EI. Existe evidencia indicativa de que la corteza insular es esencial para este proceso. De hecho, Koh, Wilkins y Bernstein (2003) encontraron que esta se marca de forma diferencial ante sabores novedosos. Sin embargo, desconocemos si el córtex insular refleja también lo que se observa a nivel conductual durante los procesos de especificad contextual en la IL. Pa ello analizamos si la corteza insular, es sensible a las variaciones de contexto que provocan una reducción de la IL. Con este objetivo empleamos un grupo donde la preexposición, el condicionamiento y la prueba se realizaron en el mismo contexto experimental y otro donde el condicionamiento y le prueba se llevaron a cabo en un contexto diferente al de la preexposición, una manipulación que produce una reducción de la IL. Los resultados mostraron el efecto de IL para los grupos de sujetos entrenados en el mismo contexto. Sin embargo, el cambio de contexto entre la fase de preexposición y condicionamiento provocó una reducción significativa de la IL que correlacionó con una activación diferencial de córtex insular granular. 4º Taste memory trace disruption by AP5 administration in basolateral amygdale. L. M. Traverso, E. Quintero, J. P. Vargas, L. G. De la Casa and J. C. López (2010). NeuroReport, 21:99¿103. El receptor N-methyl-D-aspartate Ha sido relacionado con procesos de aprendizaje y memoria. Esto le hace un candidato clave en la modulación de los preocesos asociativos a niveles fisiológicos. Tradicionalmente, los principales efuerzos se han dirigido a mostrar su papel en el condicionamiento excitatorio. Sin embargo, los estudios que han analizado su implicación en aprensizaje inhibitorio son escaso. Nosotros mostramos un experimento donde la IL se interumpe por la administración de ácido 2-amino-5-phosphonopentanoic en la amígdala basolateral. Estos datos muestran la interferencia en la huella de la memoria del sabor y la atenuación de la IL. 5º Implicación del estriado dorsolateral en la expresión de IL bajo condiciones de diferente preexposición. Tradicionalmente, el estriado dorso-medial (Edm) y dorso lateral (Edl) han sido relacionados con dos modelos de comportamiento diferentes. Por un lado, el Edl ha sido vinculado a procesos automáticos (también denominados hábitos); por otro, el Edm se ha relacionado con procesos controlados que facilitan el cambio conductual cuando las contingencias externas lo exigen. Si bien el primero parece actuar según un modelo rígido de comportamiento, el segundo estaría dirigido a metas. Estudios recientes en condicionamiento instrumental han mostrado que tanto los procesos automáticos como los controlados podrían estar relacionados con la adquisición y la ejecución en una tarea. Inicialmente, durante la fase de adquisición, el comportamiento estaría dirigido a una meta. El entrenamiento continuado podría posteriormente provocar un cambio en el control de la conducta, llegando la ejecución del sujeto a estar controlada exclusivamente por los estímulos externos, y generando de este modo una respuesta automática. En este sentido, los datos apuntan a que el Edm estaría relacionado con el aprendizaje realizado en una fase inicial (dirigido a una meta) y que con el entrenamiento posterior el control pasaría al Edl. Las funciones del Edl han sido típicamente analizadas con respecto a los movimientos, y no hay datos que indiquen si esta región podría procesar asociaciones específicas estímulo-reforzador. Para comprobar esta posibilidad, analizamos los efectos de la activación del dls en la fase de recuperación en un procedimiento de IL usando dos condiciones, presentaciones largas y cortas del futuro EC. Los resultados de nuestros experimentos apoyan la implicación del Edl en los procesos cognitivos de aprendizaje y recuperación. Además, aportamos datos de que dicha estructura podría estar implicada en la consolidación de rutinas cognitivas. CONCLUSIONES El presente trabajó analizó la implicación del sistema mesolímbico y nigroestriado en la expresión de IL. Las principales conclusiones que podemos extraer son las siguientes: 1. Ante situaciones de contextos novedosos, los mecanismos que subyacen a la IL son los mismos, ya sea bajo aversión condicionada al sabor u otros procedimientos que no impliquen al sabor como sistema sensorial. 2. El procedimiento utilizado en el presente estudio ha permitido una mayor flexibilidad en la manipulación de contextos. Esto ha facilitado el trabajo en el contexto hogar, observando que cuando se usa éste, entendido como contexto familiar y seguro, se atenúan los posibles efectos adversos asociados al sabor durante la fase de condicionamiento. 3. En situaciones de contexto similar en todas las fases del experimento, la IL es independiente de Sub-v. Sin embargo, ésta es dependiente en procedimientos experimentales que manipulan el contexto experimental. Esta vía conecta el hipocampo con el NAc, y controla indirectamente la liberación fásica de dopamina en ATV del cerebro medio. 4. Las situaciones de especificidad conductual vienen marcadas por un cambio a nivel cortical (corteza insular agranular y granular) de actividad cfos. Estos cambios son dependientes de los contextos de exposición y provocan una reducción en el consumo de los sujetos (mayor condicionamiento tras cambiar el contexto). 5. Además del cótex insular, a amígdala basolateral también estaría implicada en el procesamiento del sabor. El bloqueo selectivo durante la fase de preexposición provocó una reducción de la IL. Esta reducción no está relacionada con el proceso de condicionamiento, y sus efectos se deben al procesamiento del sabor durante los primeros ensayos de preexposición. 6. Además del sistema mesolímbico, el sistema nigroestriado juega un papel importante en la IL. Su actividad está relacionada con procesos a más largo plazo. El bloqueo selectivo de esta estructura muestra que su actividad se desarrolla en una fase tardía, posiblemente por la transferencia de la actividad del sistema mesolímbico, que actuaría en las fases iniciales.