Procesos de difusión con funciones terapéuticas

Resumen

En las últimas décadas, la modelización matemática del crecimiento poblacional y, en concreto, del crecimiento tumoral ha sido objeto de considerable atención. En la actualidad existe una amplia gama de modelos que abordan esta cuestión, desde los modelos clásicos de crecimiento deterministas, a los modelos estocásticos más sofisticados y realistas, que incluyen la posibilidad de estudiar el control del crecimiento del tumor mediante la inclusión de los efectos de la terapia recibida. Los primeros estudios de modelización de crecimiento tumoral hacían uso de las funciones clásicas. Entre ellos destaca el modelo determinista exponencial (Stepanova, 1980) , el modelo determinista logístico (Kuznetsov, 1994) y el modelo determinista Gompertz (Parfitt y Fyhrie, 1997), entre otros. En dichos modelos deterministas no se contemplan los posibles efectos de la terapia externa sino, exclusivamente, el efecto de la respuesta inmunológica interna. A pesar de su simplicidad, los modelos de crecimiento tumoral basados en ecuaciones diferenciales ordinarias proporcionan una descripción del tumor y pautas a considerar en la terapia del cáncer, el desarrollo de fármacos y la toma de decisiones clínicas. En años posteriores, los citados modelos deterministas (exponencial, logístico y Gompertz) fueron analizados en detalle, y se extendieron de diversas formas en los intentos de mejorar la modelización del crecimiento tumoral, considerándose las versiones estocásticas que consideran el crecimiento, básicamente, como un fenómeno que tiene lugar en un contexto aleatorio. En la línea de investigación del grupo FQM147 ``Análisis estadístico de datos multivariantes y procesos estocásticos'', el presente estudio describe como afectan las funciones terapia, en especial las funciones terapias logarítmicas y exponenciales, a los modelos de crecimiento tumoral definidos mediante modelos de crecimiento Gompertz estocásticos invariantes no homogéneos. Para ello estudiaremos el comportamiento del crecimiento celular con: una o varias funciones terapias exógenas logarítmicas; una función terapia de tipo exponencial, producida por un efecto inmunológico interno (endógena), y otra función terapia de tipo logarítmica producida por un efecto externo (exógena). El objetivo principal de este estudio será desarrollar computacionalmente el método de los modelos teóricos descritos por El-Kettani, Gutiérrez y Gutiérrez-Sánchez (2012) y El-Kettani, Gutiérrez-Sanchez, Melchor y Ramos-Ábalos (2014) para tratar el efecto de este tipo de terapias en modelos de crecimiento de cáncer de pulmón no microcítico (o cáncer de pulmón de células no pequeñas). En el capítulo 1 se realiza una presentación de la teoría de ecuaciones estocásticas que va a ser usadas a lo largo de esta tesis doctoral. La intención es proporcionar una base matemática para fundamentar esta investigación. En el capítulo 2, se introduce el concepto de crecimiento celular. Se presentan diversos modelos matemáticos utilizados en la modelización de dicho crecimiento, destacando los modelos más relevantes basándonos en tres criterios: el tipo y naturaleza del modelo, la inclusión de funciones terapias y la utilización de metodologías de ajustes. En el capítulo 3, se estudia la estimación de parámetros de interés del coeficiente drift (medida infinitesimal del proceso) de un modelo estocástico Gompertz no homogéneo con funciones terápias logarítmicas. El método de máxima verosimilitud produce ecuaciones no lineales y la estimación de estos parámetros, entre ellos, el factor de decaimiento del crecimiento del tumor. En el capítulo 4, se expone el modelo basado en un modelo estocástico Gompertz no homogéneo, cuyo coeficiente drift depende de dos funciones temporales que influyen en el comportamiento dinámico del modelo, y que puede ser interpretado en el contexto del tipo de crecimiento celular. La primera de estas funciones temporales es un factor de terapia inmunológica endógeno, y la segunda es un factor de terapia exógeno, que modela la dinámica de un tratamiento controlable externamente sobre el crecimiento tumoral. Se presentan las características probabilísticas básicas del modelo de la ecuación diferencial de Itô correspondiente y las expresiones de las funciones de tendencia. Y por último, en el capítulo 5, se propone un modelo de crecimiento tumoral basado en una difusión estocástica Gompertz de tipo no homogéneo, cuyo coeficiente drift depende de dos funciones de tiempo que influyen en el comportamiento dinámico del modelo, y que puede ser interpretado en el contexto del tipo de crecimiento celular. Además, se presenta una aplicación del modelo descrito por El-Kettani et al. (2012, 2014), con el objetivo mostrar la interrelación entre los parámetros internos del proceso de difusión (coeficiente de decaimiento del efecto terapéutico endógeno y los parámetros de cada terapia considerada) y el coeficiente de difusión global del modelo, a partir de las características del modelo de la ecuación diferencial de Itô correspondiente, obteniendo explícitamente la expresión de las funciones tendencias. Los programas en lenguaje R se han añadido en el apartado Anexo para su consideración.