Calidad folicularAgonistas versus antagonistas de la GNRH en una población de buen pronóstico

Resum

Se trata de un estudio prospectivo controlado aleatorizado en pacientes con esterilidad primaria, entre 18 y 40 años que tengan una FSH sérica el dia 3º menor de 15 mUI/mL y vayan a realizar su primer ciclo de ICSI. Se realizara seguimiento del desarrollo folicular múltiple según protocolo de agonistas (análogo largo) versus (antagonistas), punción folicular y aislamiento del complejo cúmulo-corona-ovocito, inyección intracitoplasmática y transferencia embrionaria, aislamiento de líquido folicular mediante centrifugación de los aspirados foliculares que contengan ovocitos en MII y determinaciones bioquímicas en líquido folicular. Se analizaran las variables clínicas de la respuesta al desarrollo folicular múltiple (Días de estimulación con FSHr, dosis de FSHr en tres primeros días, dosis total de FSHr, número total de folículos mayores de 17 mm, día del ciclo de HCG, nivel de estradiol sérico el día de hCG, y día de la punción, grado de Hiperestimulación ovárica, número de ovocitos, número de ovocitos maduros, número de embriones conseguidos, calidad embrionaria (tipo I con 4 o más células), número de embriones transferidos, tasa de gestación, embarazos múltiples, pérdidas gestacionales. La calidad folicular se determinará mediante el estudio de los niveles en líquido folicular de estradiol, progesterona, testosterona, FSH, LH y prolactina. Objetivo Determinar las características clínicas de la respuesta al desarrollo folicular múltiple con agonistas versus antagonistas de la GnRH y analizar la calidad de los folículos obtenidos en ciclos de inyección intracitoplasmática (ICSI), en una población de buen pronóstico. Antecedentes sobre el tema e interés de los hallazgos encontrados La esterilidad se define como la incapacidad para concebir tras un año de relaciones sexuales sin uso de anticoncepción. Afecta aproximadamente a un 10-15% de las parejas en edad fértil, estimándose que en España afecta a unas 600.000 parejas y en Andalucía a unas 100-120.000 parejas en edad reproductiva (Peinado y Bolumar, 1996). La introducción de las técnicas de reproducción asistida ha aumentado las posibilidades de tratamiento efectivo, convirtiéndose en una opción fundamental para las parejas estériles. Se define como reproducción asistida al empleo de tecnología altamente especializada que sustituye o complementa al contacto sexual para que la fecundación ocurra. No está indicada en todos los casos de esterilidad, ni constituye la solución a todos los problemas de la misma, pero permite la obtención de embarazo en casos considerados previamente como intratables, y sus indicaciones y aceptación son cada vez mayores, por lo que se utiliza con mayor frecuencia. Su empleo ha permitido profundizar en el conocimiento de fenómenos naturales como la foliculogénesis, ovulación, fecundación, función del cuerpo lúteo, implantación, etc., y mejorar los métodos tradicionales de tratamiento (Speroff et al., 2000). Para llevar a cabo las técnicas de reproducción asistida (FIV o ICSI) es necesario el uso de un tratamiento de estimulación de la ovulación en la mujer para conseguir un desarrollo folicular múltiple que permita la obtención de un mayor número de ovocitos en estadíos madurativos apropiados para ser fecundados (Metafase II). Dichos protocolos de estimulación presentaron desde su inicio picos prematuros de LH, los cuales provocaban la luteinización prematura, conduciendo a la cancelación ó fracaso de los ciclos de tratamientos de reproducción asistida. Hasta un 25% de los ciclos se cancelaban antes del proceso de la recuperación ovocitaria por este motivo (Loumaye et al.,1990). A mediado de los 80 se desarrollaron protocolos de estimulación de la ovulación que evitaban este inconveniente. Se basaban en el trabajo pionero de Fleming et al. (1982) utilizando agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) para inducir la insensibilización de las células gonadotropas (Porter et al., 1984; Fleming et al., 1985). El régimen ha tenido mucho éxito y se ha convertido en el tratamiento estándar para la mayoría de los ciclos de reproducción asistida (Hughes et al., 1992). Aunque muy efectivo, el tratamiento con agonistas de GnRH sin embargo tiene varios inconvenientes. En primer lugar, debe administrarse con antelación a la estimulación para evitar la fase de flare-up, que puede durar desde unos pocos días a una semana; segundo, cuando la desensibilización se obtiene, las concentraciones de estradiol en suero son muy bajas y los síntomas menopáusicos son frecuentes; y tercero, si no se usa una preparación depot, el agonista de la GnRH debe administrarse diariamente durante 2-4 semanas. Lo anterior, ha llevado al desarrollo de nuevos protocolos que no presenten dichos inconvenientes, utilizándose antagonistas de la GnRH. Estos proporcionan una inmediata supresión de la secreción de LH, por lo que se administran unos días antes de la administración de la gonadotrofina corionica humana (hCG) (Frydman et al.,1992; Reismann et al., 2000; Huirne and Lambalk, 2001). Además, la dosis acumulativa de gonadotrofinas y la incidencia del síndrome de la hiperestimulación ovárica se reduce cuando se compara ciclos con antagonistas con ciclos de agonista de la GnRH (Albano et al.,2000; Boro and Mannaerts, 2000; Chililik and Acosta, 2001; Felderbaum and Diedrich, 2002; Howles, 2002). Existen actualmente dos antagonistas de GnRH, cetrorelix (Cetrotide; Serono Laboratorios SA, Aubonne, Switzerland) y ganirelix (Orgalutran; Organon Laboratorios, Oss, The Netherlands), habiéndose comprobado que son efectivos y seguros, estando disponibles para uso clínico en varios países, incluyendo la Unión Europea y USA (Albano et al., 2000; Boro and Mannaerts, 2000; Felberbaum et al.,2000; Olivennes et al., 2000; European and Middle East Orgalutran Study Group, 2001; Fluker et al., 2001; Ludwing et al., 2001). Sin embargo, ha habido alguna discusión sobre las tasas de embarazo que se obtienen tras tratamiento con los antagonistas de la GnRH comparado con agonistas de la GnRH (Hernandez, 2000; Felderbaum and Diedrich, 2002). Esto ha tenido como resultado la publicación de varios meta-análisis. Un meta-análisis sugirió una reducción de la tasa de embarazo con el tratamiento de antagonistas (Al-Inany and Aboulghar, 2002). Por otro lado, otro meta-análisis, al cual se incorporaron más estudios clínicos (Ludwing et al., 2001) concluyó que, mientras el uso de ganirelix se asociaba con una reducción de la tasa de embarazo, el uso de cetrorelix no. Estos estudios y discusiones que siguieron tras su publicación han sido revisados (Olivennes et al., 2002) y se concluyó que era necesario realizar más estudios controlados aleatorizados antes de poder establecer unas conclusiones válidas. Entre los factores que pueden estar implicados en las variaciones comentadas se encuentran: diferente calidad folicular o variaciones en la receptividad endometrial. La receptividad endometrial y la implantación se encuentran alteradas, sobre todo en los ciclos donde la hiperestimulación ovárica consigue elevadas concentraciones de estradiol y progesterona. Respecto a la calidad folicular, comentar que para que tenga lugar un adecuado desarrollo folicular y estereidogénesis, es necesaria la presencia de distintos esteroides, péptidos, polipéptidos y factores de crecimiento que medien o potencien la acción de las gonadotropinas a nivel folicular. Nuestro grupo demostró la importancia en la calidad folicular tras desarrollo folicular múltiple de los niveles intrafoliculares de hormonas esteroides (Jimena et al,. 1992a), cortisol (Jimena et al., 1992b), CA125 (Jimena et al, 1993) e insulina y factor de crecimiento insulín-like (IGF-I) (Jimena et al., 1992a). Son escasos los estudios que han analizado la calidad folicular de los folículos obtenidos con ambos regímenes de estimulación de la ovulación. Se ha sugerido que pacientes estimuladas con antagonistas presentan niveles de esteroides y factores de crecimiento distintos a las estimuladas con agonistas (Garcia-Velasco et al., 2001). Por otro lado, las células de la granulosa procedentes de pacientes estimuladas con antagonistas difieren funcionalmente de las que provienen de folículos estimulados con agonistas (Minaretzis et al., 1995), no estando claro si la calidad folicular que se obtiene con estos protocolos de estimulación es similar o diferente