Acción del locus TH-insulina en la cardiogénesis

Resumen

La expresión de la TH y su función ha sido analizada en la cardiogénesis del embrión de pollo temprano. En esta Tesis se comprobó que la dopamina estimulaba la expresión ectópica de uno de los factores inductores de cardiogénesis iniciales, Bmp-2, localizando así la acción de la TH en programas tempranos de diferenciación cardíaca. La sobreexpresión de la Th provocó una alteración de la expresión y distribución de la cadena pesada de la miosina auricular (AMHC-1) y del gen T-box 5 (TBX5) desplazándolos hacia la región anterior del tubo cardíaco. Además, se mostró que la expresión de Th en el embrión en desarrollo está regulada por el ácido retinoico, molécula determinante de la polaridad antero-posterior del tubo cardíaco. Así, la exposición a ácido retinoico indujo la expresión de Th en paralelo con la de Amhc-1 y Tbx5, mientras que la inhibición de la síntesis endógena de ácido retinoico disminuyó la expresión de Th así como la de Amhc-1 y Tbx5. La sobrexpresión de Th también tuvo consecuencias funcionales, ya que los embriones con aumento de Th presentaban bradiarritmia. El segundo aspecto abordado en esta Tesis es el estudio de la expresión y función de la proinsulina en el desarrollo cardíaco. Se caracterizó la expresión en el tubo cardíaco de dos isoformas embrionarias de mRNA de insulina, Pro1B y Pro1B1. Estos transcritos presentan regulación alternativa, siendo la isoforma Pro1B1 predominante tras la formación del tubo cardíaco linear. La sobreexpresión del transcrito embrionario Pro1B, que permite bajos niveles de traducción a proteína, causó malformaciones cardíacas severas. En paralelo se observó la reducción de la expresión de genes con dominio de expresión posterior como Amhc-1 y Tbx5, y en ocasiones una expansión hacia la región posterior del tubo cardíaco de la cadena pesada de miosina ventricular (Vmhc-1), que tiene dominio de expresión anterior. De este modo, la TH y la insulina se expresan siguiendo un patrón dinámico durante la formación del tubo cardíaco primitivo. Este locus está implicado en la red de señales que dirigen la especificación temprana de las cámaras cardíacas, actuando como reguladores clave de la morfogénesis del corazón de pollo embrionario.