Modelización mediante difusiones no homogéneas tipo Gompertz

Resumen

MODELIZACIÓN MEDIANTE DIFUSIONES NO HOMOGÉNEAS TIPO GOMPERTZ La teoría de los Procesos Estocásticos se define como la parte dinámica de la teoría de las Probabilidades, en la que se estudia un conjunto de variables aleatorias desde el punto de vista de su interdependencia y su comportamiento límite. Se estudian los Procesos Gompertz univariantes, tanto homogéneos como no homogéneos. Su utilización se refiere tanto a nivel de modelización teórica como de inferencia estadística, utilizando muestreo discreto. El Proceso Gompertz queda definido por los momentos infinitesimales, coeficientes de tendencia y de difusión, respectivamente, a(x,t)=g(t)x-h(t)xlog(x) y b(x,t)= (sigma)^2.x^2. Sin embargo, el modelo estocástico Gompertz presenta el problema de su modelización teórica con funciones h(t) y g(t) genéricas. Esto implicaría conocer la función que mejor se ajusta a los factores exógenos introducidos en el modelo a considerar, y que a su vez, permita la resolución por métodos numéricos. Esto suele ser difícil de lograr, a pesar de que se consideren factores exógenos, funciones h y g, simples. Por este motivo, el objetivo de la tesis es proponer y estudiar Procesos de Gompertz concretos, homogénos y no homogéneos, en sus aspectos probabilístico y estadístico. También pretende probar la capacidad que dichos procesos tienen de modelizar y realizar inferencia considerando casos particulares de las funciones h y g que posibiliten trabajar analíticamente con la función de verosimilitud asociada, siendo éste el objetivo fundamental de la tesis. Estos procesos constituyen una importante herramienta de modelización, alternativa y complementaria, a otros métodos de modelización, determinísticos o estadísticos, como las curvas de crecimiento, series cronológicas, métodos econométricos,... y que están siendo usados en la modelización en el tratamiento del crecimiento tumoral. Cabe resaltar dos modelos, aportaciones originales en esta tesis: 1.- Un modelo estocástico Gompertz con dos funciones terapia logarítmicas, siendo el objetivo estimar los parámetros de interés del Proceso (coeficientes de tendencia y de difusión), con una metodología computacional detallada. Como caso particular de este primer Proceso de Gompertz tenemos el caso particular de que exista una única función terapia logarítmica, ya abordada en estudios previos, existiendo programas de cálculo y estudios de simulaciones para su análisis y aplicación. Aquí se ofrecen, además, las expresiones completas de los estimadores presentados en artículos previos. Se preparan las expresiones que se calculan en estudios posteriores, a fin de comparar los estimadores obtenidos del estudio computacional teórico con los valores obtenidos para estos parámetros usando la resolución numérica directa del Sistema Normal Principal. Así, obteniendo una expresión explícita para el parámetro estimado del factor de desaceleración del tumor, se podrán estudiar sus propiedades estadísticas, así como las de los otros parámetros, en especial, la tasa de crecimiento intrínseco del tumor. Obtener los resultados explícitos de los estimadores de máxima verosimilitud de los parámetros del modelo y, en especial, para los coeficientes peso de los factores logarítmicos exógenos que definen la función g(t) en el coeficiente tendencia, es de fundamental importancia para establecer futuras hipótesis que nos permitan contrastar la influencia significativa de las componentes exógenas de las funciones terapia. Para ello, se precisan datos sobre la distribución del muestreo de estos estimadores, de ahí la importancia del análisis computacional realizado, ya que este tipo de análisis estadístico no es posible si los estimadores se obtienen sólo mediante métodos numéricos (con la resolución por el Sistema de Ecuaciones Normales). También queda abierta la posibilidad de suponer funciones g(t) que no sean simplemente una combinación lineal de funciones terapia logarítmicas, sino que tengan términos mixtos que dependan de más de una función terapia (el efecto multiplicativo de las terapias). 2.- Un Proceso Gompertz no homogéneo que considera una mezcla de funciones terapia logarítmica y exponencial, con el objetivo de estimar los parámetros de interés en los coeficientes de tendencia y de difusión. Se desarrolla una aproximación computacional para calcular los estimadores del modelo propuesto, siguiendo una metodología computacional, de modo que su enfoque, al igual que se comentó anteriormente, no requiere la solución numérica directa del Sistema Normal Principal, ya que presenta considerables dificultades que surgen de la dependencia implícita de las funciones terapia del modelo. La función tendencia sin restricciones del modelo propuesto comprende el instrumento básico para la utilización del modelo para describir algunos fenómenos específicos del crecimiento tumoral afectados por las dos terapias, que a su vez son modelizadas por las funciones terapia interna (exponencial negativa) y externa (logarítmica). Habiendo obtenido los estimadores de máxima verosimilitud de los parámetros señalados por la metodología computacional, el paso final es expresar la función tendencia estimada, como una función del tiempo, para poder obtener predicciones para valores futuros de tendencia, y en un paso posterior, construir una inferencia asintótica (bandas de confianza) para los valores estimados, y así desarrollar una metodología para el Proceso de Difusión. En definitiva, el objetivo principal de este estudio es proponer un modelo que integre el crecimiento estocástico de una población de células tumorales y el efecto sobre este crecimiento de dos terapias, una de ellas produciendo un efecto inmunológico interno, y la otra con efectos externos (terapia en el sentido estricto de la palabra) que sea controlado desde fuera de la población celular. La consecuencia de utilizar esta modelización es que la función tendencia, la herramienta fundamental que modeliza el "crecimiento medio" a lo largo del tiempo, ya sea condicionado o no condicionado, depende de las funciones terapia interna y externa, y está integrada en una función característica del tiempo asociada al crecimiento Gompertz. Por lo tanto, la estimación final de la función tendencia depende del valor del parámetro ligado al factor o terapia externa. Por tanto, de ello se desprende que es de gran interés en nuestro análisis del modelo y, especialmente a la hora del ajuste estadístico a los datos reales observados, analizar o simular (si procediera) el comportamiento que las variaciones en parámetro de la terapia externa producirá sobre el tamaño medio de la población en un instante de tiempo t. Esta variación en torno al parámetro, definiría una estrategia terapéutica que haría posible controlar el tamaño poblacional en términos de la forma explícita del factor exógeno logarítmico en cuestión. De las consideraciones expuestas anteriormente, se puede concluir que la principal contribución técnica de esta memoria es proporcionar una metodología de cálculo estadístico-computacional para ajustar estadísticamente el modelo propuesto a ciertas situaciones reales de crecimiento poblacional estocástico. También es de señalar, la discusión y el análisis procedente de la relación estructural entre la difusión estocástica básica del modelo y las funciones terapéuticas modelizadas por los dos factores exógenos considerados. Este debate y las conclusiones extraídas de él se pueden resumir, como conclusión final, de la siguiente forma: Los efectos de la terapia aplicada en un modelo estocástico Gomperz, o bien no son importantes (significativos) o presentan algún tipo de correlación en su conjunto, especialmente con el término difusión del proceso estocástico. Esta correlación se manifiesta a través de la colinealidad entre sus coeficientes y el de la difusión. En otras palabras, la aleatoriedad de las observaciones se debe a ciertos efectos externos (en general, que podrían derivarse no sólo de factores externos, sino también de ciertos factores internos). En este caso, estas fluctuaciones se atribuyen a las terapias aplicadas. El hecho de que estas terapias no sean significativas puede dar lugar a una difusión no significativa, efecto inducido que depende de las observaciones, que dependen a su vez de los tratamientos (o terapias) aplicados. Los objetivos de esta tesis se inscriben en los de la Línea de Investigación que, sobre Procesos Estocásticos de Difusión, se desarrolla en el Departamento de Estadística e Investigación Operativa de la Universidad de Granada, desde 1987 (Grupo FQM-147 del Plan Andaluz de Investigación), y dichos objetivos están estrechamente relacionados con objetivos y resultados de los Proyectos Nacionales de Investigación PB94-1041, PB97-0855, BFM2000-0602, BFM2002-03636, MTM2005-09209, P06-FQM-2271, MTM2008-05785 y MTM2001-28962 desarrollados por miembros del mencionado Grupo.