Síntesis de compuestos bioactivos a partir de diterpenos labdánicos

Resumen

La presente tesis se enmarca dentro de la línea de síntesis de productos naturales de aplicación a partir de sintones enantioméricamente puros, obtenidos de fuentes naturales. Este trabajo se ha estructurado en cuatro apartados que incluyen la preparación de sintones sesquiterpénicos y nor-sesquiterpénicos, así como la de algunos metabolitos marinos bioactivos. En la primera parte se describen nuevos métodos de degradación de (-)-sclareol y (+)-sclareolida, que permiten la preparación de sintones homoquirales como una ¿,ß-enona nor-drimánica, una cetona seco-sesquiterpénica y drimenal, precursores adecuados para la preparación de productos naturales de interés. En la segunda parte se describe la síntesis de metabolitos marinos con esqueleto de austrodorano, como austrodoral y ácido austrodórico a partir de un alcohol drimánico, preparado fácilmente a partir de (-)-sclareol. En el tercer apartado se exponen nuevos métodos de elaboración del esqueleto de trimetilperhidroindano, que forma parte de la estructura de terpenoides de origen marino, con actividad citotóxica. Utilizando éstos se ha preparado una cetona bicíclica, con dicho esqueleto, a partir de una cetona seco-sesquiterpénica y de austrodoral. En el cuarto y último apartado se describen nuevas rutas sintéticas hacia merosesquiterpenos relacionados con (+)-pupehenona. En ellas se emplean como precursores terpénicos algunos de los sintones descritos en la primera parte. En la primera de ellas se utiliza como etapa clave la condensación de un arillitio, derivado de un 1,2,4-trihidroxibenceno adecuadamente protegido, sobre drimenal. La utilización de un grupo carbamoil como protector del hidroxilo fenólico, empleada por vez primera en esta secuencia, supone una gran ventaja, pues este grupo se elimina en las mismas condiciones básica empleadas en la condensación. Utilizando esta ruta se ha llevado a cabo la preparación del antitumoral (-)-15-oxopuupehenol, (+)-puupehenona, (+)-puupehediona y (+)-15-cianopuupehenona. En una segunda ruta, el esqueleto de merosesquiterpeno se construye mediante alquilación de Friedel-Crafts de una ¿¿¿-enona nor-drimánica sobre un triéter derivado de 1,2,4-trihidroxibenceno, mediada por resina catiónica. La cetona, resultante se transformó en el correspondiente drimenilfenol, mediante reacción de Wittig. Este drimenilfenol es un precursor adecuado de merosesquiterpenos relacionados con wiedendiol, metabolito con actividad anti-arterioesclerosis. La metilación del carbonilo cetónico, rinde con completa diastereoselectividad un hidroxifenol, que posee la configuración 8S, característica de la puupehenonas naturales. Este hidroxifenol se ha transformado eficientemente en (+)-puupehenol, precursor de las puupehenonas naturales.