Mecanismos implicados en la hipertensión arterial inducida por aumento de estrés oxidativointeracciones con otros factores patogénicos

Resumen

El estrés oxidativo contribuye al desarrollo de enfermedades cardiovasculares incluyendo diabetes, insuficiencia renal e hipertensión arterial (HTA). Estudios experimentales en animales, han demostrado que el aumento de la presión sanguínea (PS) está asociado al aumento de estrés oxidativo, y que el tratamiento con antioxidantes disminuye la presión arterial (PA), asociado a disminución del estrés oxidativo. En el año 2000, se publicó por primera vez que el estrés oxidativo y la hipertensión arterial se podía producir en ratas Sprague-Dawley por la administración oral de BSO, el cual provoca reducción de glutation, indicando que el estrés oxidativo puede ser la causa de la hipertensión. La contribución de varios factores patogénicos se han evaluado en el modelo animal en ratas de BSO, que es el prototipo de la hipertensión inducida por BSO, incluyendo la reactividad vascular, los factores derivados de endotelio, el sistema reninaangiotensina- aldosterona, la producción de tromboxano A2- Prostaglandinas H2, la sensibilidad al sodio y la natriuresis inducida por el sistema dopaminergico. El tono simpático juega un importante papel en el control de la (PA) ,y existen evidencias de una modulación deficiente del SNS en el desarrollo de HTA en humanos , y animales . La actividad de SNS está aumentada en las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y en la Dahl-Sal (Koepke et al., 1985; Ono et al. ,1997; Leenen et al., 2002). Un bloqueo alfa adrenérgico con prazosin produce un marcado descenso de la presión arterial en ratas hipertensas deficientes en óxido nítrico (Wangensteen et al., 2002). La hipertensión arterial inducida por la administración oral de BSO, induce un agotamiento del glutatión por inhibición selectiva de _-glutamilcisteína sintetasa. (Vaziri et al., 2000). Las ROS estimulan el SNS central y periférico (Campese et al., 2004; Zanzinger et al., 2000) y a nivel central juegan un papel importante en la función cardiovascular, y en la alteración de la regulación de los mecanismos redox centrales pudiéndose implicar en el paro cardíaco y la hipertensión, (Lindley et al. ,2004; Zimmerman et al., 2002). El estrés oxidativo, (Ohtsuki et al. ,1995; Kimoto-Kinoshita et al., 1999) en el tronco cerebral tiene una implicación fundamental en la patogénesis de los mecanismos nerviosos de la hipertensión (Hirooka et al., 2008). La médula ventrolateral rostral (RVLM) es el centro vasomotor que determina la actividad nerviosa. Las ROS que se incrementan en el RVLM contribuye a los mecanismos neuronales de este tipo de hipertensión (Kishi et al., 2004).Varios autores han demostrado que el efecto hipotensor de tempol, se acompaña de una reducción en la actividad nerviosa simpática (Zimmerman et al., 2002; Xu et al., 2002; Shokoji et al., 2003; Shokoji et al., 2004; Chen et al., 2007). La administración sistémica de DETC en ratas aumenta la presión arterial media, frecuencia cardiaca (FC), y RSNA (Shokoji et al., 2003). Por otra parte, la administración local de tempol o DETC en los nervios simpáticos renales tiene como resultado la disminución o aumento dosis-dependientes de la actividad integrada del sistema nervioso simpático renal, respectivamente (Shokoji et al., 2004). Con estos antecedentes, los objetivos de esta tesis fueron investigar el papel del tono simpático en la hipertensión inducida por BSO en ratones, la evaluación de los efectos sobre los animales del bloqueo V1-adrenérgico crónico con prazosin y del bloqueo ganglionar agudo con pentolinium. Investigarlos efectos presores de la inhibición de la SOD, por medio de la administración sistémica de DETC, otro agente desencadenante de estrés oxidativo, y analizarel efecto modulador de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo de hipertensión inducida por BSO, debido al importante papel de estas hormonas en el metabolismo basal y en la generación de radicales libres. Este estudio proporciona evidencia de que el aumento del tono simpático tiene un papel importante en el aumento de la PA y FC en el modelo de hipertensión arterial por BSO en ratones. Hemos encontrado que la hipertensión inducida por BSO está acompañada de un aumento de los niveles plasmáticos de noradrenalina. También hemos observado que el bloqueo crónico del sistema nervioso simpático con prazosin, un agonista del receptor V1-adrenergico, previene la elevación de la PAM y FC en los ratones tratados con BSO, y que el bloqueo ganglionar agudo con pentolinium produce una mayor disminución de PAM y FC en los ratones tratados con BSO que en los controles.En este trabajo se han analizado los efectos de la administración crónica vía oral de un inhibidor de la superóxido dismutasa, el DETC, en la presión sanguínea, función endotelial y otras variables morfológicas. Nuestros datos muestran por primera vez que la administración oral de DETC produce un aumento de la PA en ratones, medida por pletismografía. Además, se ha observado que la administración conjunta de los dos inductores de estrés oxidativo, DETC y BSO, tienen efectos aditivos elevando la presión arterial. Todos estos datos demuestran que un aumento de estrés oxidativo, producido por diferentes vías puede actuar como factor desencadenate de hipertensión.En este estudio también se ha investigado el efecto de la inducción del estrés oxidativo por inhibición de GSH, por medio de BSO, en ratones hipertiroideos. En las variables analizadas, hemos encontrado que el tratamiento con BSO+T4 en ratones, disminuye la hipertrofia cardiaca y renal generadas en el estado hipertiroideo.