Genes implicados en el metabolismo del colesterol como factores de riesgo en la enfermedad de alzheimer

Resumen

La enfermedad de Alzheimer es la causa más frecuente de demencia en nuestro medio. En la última década han aparecido evidencias que implican a la vía metabólica del colesterol cerebral en la patogenia de esta enfermedad, de forma que el aumento del colesterol en las células cerebrales facilitaría la producción de beta-amiloide. Por tanto, variaciones genéticas en aquellos genes que regulan la homostasis del colesterol cerebral y que se asocien a cambios en la funcionalidad de las proteínas que codifican, condiconarían un cambio en el riesgo de desarrollar EA, aumentado el riesgo aquellas que condicionaran una mayor concentración de colesterol cerebral y viceversa. El objetivo de esta tesis es estudiar si genes de esta vía metabólica del colesterol (ApoE, HMGCR, ABCA1, CETP, LDLR, LRP, LXR y HO-1) actúan como modificadores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer, bien de forma independiente o mediante interacción entre ellos (epistasis). Para ello desarrollamos estudios de asociación genética tipo casos y controles en nuestra población de estudio, formada por 421 enfermos de Alzheimer esporádico y 448 controles sanos. En nuestra población el polimorfismo -629 del gen CETP interacciona con el alelo E4 de ApoE, disminuyendo el riesgo de EA asociado a este alelo en tres veces. Al analizar el gen LDLR (exones 8, 10 y 13) no hemos encontrado variación en las frecuencias genotípicas entre casos y controles, pero al investigar una posible interacción con el gen LRP1 (exón 3) observamos un claro aumento del riesgo de desarrollar EA (OR 7,37). En el estudio del gen ABCA1, hemos encontrado un haplotipo en los polimorfismos de la región codificante (219K-8831-1587R) que se asocia con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (OR 1,78) y una interacción entre polimorfismos de la región promotora de ABCA1 (-14) y el alelo E4 de ApoE (OR 13,99). Asimismo, estos polimorfismos del promotor de ABCA1 (-14 y -477), interaccionan con un polimorfismo del gen HMGCR situado en la región 5'-UTR aumentado el riesgo de EA en dos veces. El estudio del gen LXRb de forma individual (intrones 2, 5 y 7) no muestra ningún polimorfismo de riesgo de forma individual, pero sí una interacción con un polimorfismo del promotor del gen HO-1 (-413), de forma que aumenta el riesgo de EA de forma significativa. Como conclusiones podemos decir que el haplotipo 219K-8831-1587R de ABCA1 constituye un factor genético de riesgo para la Ea en nuestra población y que la interacción entre genes de la vía metabólica del colesterol (CETP y Apoe, LDLR y LRP, ABCA1 y ApoE, LXRb y HO-1, y HMGCR y ABCA1) modifica el riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer en nuestra población. Creemos que el estudio de interacciones gen-gen (epistasis) entre genes de la misma vía metabólica es una aproximación muy útil en el estudio de enfermedades genéticamente complejas como la enfermedad de Alzheimer.