Estudio prospectivo aleatorizado de la transferencia embrionaria única electiva en fresco más criotransferencia de embrión único versus transferencia de dos embriones en fresco

Resumen

ESTUDIO PROSPECTIVO ALEATORIZADO DE LA TRANSFERENCIA EMBRIONARIA ÚNICA ELECTIVA EN FRESCO MÁS CRIOTRANSFERENCIA DE EMBRIÓN ÚNICO vs. TRANSFERENCIA DE DOS EMBRIONES EN FRESCO. INTRODUCCIÓN El embarazo múltiple es el efecto adverso más importante asociado a las Técnicas de Reproducción Asistida (TRA), dada su prevalencia (Kupka et al., 2014), costes (Navarro et al., 2006) y morbilidad materna y neonatal (Sullivan et al., 2012). La implantación de la transferencia electiva de embrión único (eSET) constituye la estrategia más eficaz para disminuir la tasa de embarazo múltiple en FIV/ICSI. Recientes metanálisis han demostrado que la implantación de la eSET consigue disminuir la tasa de embarazo múltiple sin disminuir significativamente las tasas de gestación acumuladas (transferencias en fresco y criopreservados) (Pandian et al., 2013). Actualmente, se acepta que las tasas de éxito del eSET dependen claramente de dos factores. En primer lugar, de una adecuada selección de pacientes (van Montfoort et al., 2006). Y en segundo lugar, de la eficacia de la técnica de criopreservación embrionaria, pues ésta será determinante en la tasa de embarazo acumulada en programas de eSET (Roberts et al., 2011; Cobo et al., 2012). En los sistemas sanitarios públicos europeos, la implantación de la eSET como estrategia de transferencia embrionaria es muy heterogénea, existiendo países con una elevada implantación, como Suecia, Finlandia y Bélgica, y otros en los que es muy baja como en España (Castilla et al., 2009; Kupka et al., 2013). Los motivos que explicarían esta situación son diversos. En primer lugar, existe la percepción de que la implantación de la eSET sería condenar al sistema público a disminuir su tasa de éxito. Por otro lado, diversos factores del sistema sanitario público (lista de espera, límite del número de ciclos, cartera de servicios reducida) puede dificultar la aceptación del eSET por las parejas. Estas no aceptarían perder tasa de éxito en beneficio de unas tasas de embarazos gemelares más seguras (Castilla et al., 2009). Por todo lo anteriormente expuesto, en el presente estudio, diseñado como un ensayo clínico en un Hospital Público del Sistema Sanitario Español, nos hemos propuesto analizar la eficacia de una estrategia de eSET en la que se incluye una criotransferencia de un único embrión realizada en un programa consolidado de criopreservación embrionaria mediante vitrificación. OBJETIVOS 1. Comparar la tasa de embarazo acumulada tras FIV/ICSI con transferencia electiva de embrión único en fresco más criotransferencia de un embrión, frente a la obtenida tras la transferencia de dos embriones en fresco en mujeres de buen pronóstico. 2. Analizar la influencia de la transferencia electiva de embrión único más criotransferencia de un embrión en la tasa de gestación gemelar múltiple. MATERIAL Y MÉTODOS Este estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica del Hospital Universitario Virgen de las Nieves de Granada (20 de Abril, 2009), cumpliendo los requisitos necesarios de idoneidad del protocolo en relación con los objetivos del estudio y con la normativa vigente de protección de datos (Nº FIS 09/01968; Clin Trial.gov number: NCT01909570). Los consentimientos informados fueron recogidos de todas las parejas. Los criterios de inclusión para participar en el estudio fueron: (i) edad de la mujer menor de 38 años (ii) índice de masa corporal entre 19 y 29 kg/m2 (iii) FSH menor de 15 mUI/ml al tercer día del ciclo (iv) primer ciclo de FIV/ICSI ó (v) segundo ciclo tras un intento previo con test de gestación positivo. La participación fue voluntaria teniendo la pareja la posibilidad de revocar su consentimiento en cualquier momento. Procedimientos clínicos. Las pacientes siguen un tratamiento de estimulación de la ovulación, con el propósito de conseguir un desarrollo folicular múltiple. Se utilizan protocolos de agonistas de la GnRH en la pauta de ¿Análogo largo¿ y de Antagonista. Para llevar a cabo una adecuada selección del embrión o embriones con mejor potencial implantatorio se evalúan los mismos según los criterios de la Asociación Española para el Estudio de la Biología de la Reproducción (ASEBIR), revisados en 2008 (Ardoy et al., 2008). La transferencia embrionaria en fresco se realiza el segundo o tercer día (D+2 ó D+3) tras la punción folicular y el embrión no transferido en el grupo eSET se vitrifica el tercer día (D+3) mediante vitrificación. Cálculo de la muestra El cálculo para el tamaño muestral se realizó en base a la tasa de embarazo evolutivo por transferencia para una hipótesis de no inferioridad. Nosotros estimamos una tasa de embarazo clínico del 41 % para DET, basado en los resultados obtenidos por un ensayo clínico aleatorizado con criterios de inclusión similares a los nuestros (van Montfoort et al., 2006). Considerando que la eficacia de la eSET en fresco y tras desvitrificación es la misma, estimamos un margen de no inferioridad del 50%. Nosotros estimamos un total de 112 pacientes (56 en cada brazo) para detectar un 20,5 % de diferencia en la tasa de embarazo evolutivo con una potencia del 90 % y un nivel de significación del p< 0.05. El resultado primario fue la tasa de embarazo evolutivo por transferencia. Los resultados secundarios fueron tasa de gestación múltiple y tasa de nacido vivo que se definió según las recomendaciones de ¿The International Committe for Monitoring Assisted Reproductive Technology¿ (ICMART) (Zegers-Hochschild et al., 2009). RESULTADOS Un total de 194 mujeres menores de 38 años fueron incluidas en el estudio. De éstas 175 fueron aleatorizadas, 84 pacientes fueron aleatorizadas al grupo eSET y 94 al grupo DET. En ambos grupos tuvimos 27 pérdidas por diferentes motivos, llegando al análisis por protocolo 57 en el grupo eSET y 64 en el grupo DET. Las características epidemiológicas de las pacientes, el ciclo de estimulación y los resultados de laboratorio fueron similares en los dos grupos analizados. La tasa de gestación clínica acumulada por transferencia fue del 49.1% (28/57) en el grupo eSET y la tasa de gestación clínica por transferencia en fresco en el grupo de DET fue de un 46.9% (30/64), no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos. La tasa de nacido vivo acumulada fue similar en ambos grupos (38.6% en eSET vs 42.2% en DET). La tasa de embarazo múltiple fue significativamente menor en el grupo eSET comparada con el grupo DET (0% vs 27.6%; p<0.05). En la semana gestacional en el momento del parto no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos (38.2 ± 3.4 en eSET vs 37.8 ± 2.3 en DET). El peso medio (gr) de los recién nacidos fue significativamente mayor en el grupo eSET que en el grupo DET (3067 ± 340 gr. vs 2800 ± 477 gr. p< 0.05). CONCLUSIONES 1. La política de eSET más criotransferencia de embrión único no disminuye la tasa de gestación clínica acumulada, ni la tasa de nacido vivo acumulada, permitiendo reducir drásticamente las tasas de gestación gemelar, siempre que se aplique a una población seleccionada. 2. Al ser nuestros criterios de inclusión más amplios que los descritos en estudios previos, creemos que nuestros resultados facilitan la implantación de programas de eSET en la práctica diaria del sistema sanitario público. 3. La planificación previa del número de embriones a vitrificar en cada dispositivo es fundamental para aumentar el número de criotransferencias de un embrión. 4. La aceptación de políticas de eSET por las pacientes son altas cuando se incentiva con un aumento del número de ciclos de tratamiento, lo que debería ser tenido en cuenta por las autoridades sanitarias al legislar sobre eSET. BIBLIOGRAFÍA Castilla JA, Hernandez E, Cabello Y, Navarro JL, Hernandez J, Gomez JL, et al. Assisted reproductive technologies in public and private clinics. Reprod Biomed Online. 2009;19:872-8. Cobo A, de los Santos MJ, Castellò D, Gámiz P, Campos P, Remohí J. Outcomes of vitrified early cleavage-stage and blastocyst-stage embryos in a cryopreservation program: evaluation of 3,150 warming cycles. Fertil Steril. 2012;98:1138-46. Kupka MS, Ferraretti AP, de Mouzon J, Erb K, D'Hooghe T, Castilla JA, et al. The European IVF-monitoring (EIM); Consortium, for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE). Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE. Hum Reprod. 2014;29:2099-2113. Navarro JL, Martinez L, Castilla JA, Hernandez E. Costes de las técnicas de reproducción asistida en un hospital público. Gac Sanit. 2006;20:382-90. Pandian Z, Bhattacharya S, Ozturk O, Serour G, Templeton A. Number of embryos for transfer following in-vitro fertilization or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database Syst Rev. 2013;7. Roberts SA, Fitzgerald CT, Brison D. Modelling the impact of single embryo transfer in a national health service IVF programme. Hum Reprod. 2011;24:122-31. Sullivan A, Wang A, Hayward I, Chambers M, Illingworth P, McBain J, et al. Single embryo transfer reduces the risk of perinatal mortality, a population study. Hum Reprod. 2012;27:3609-15. van Montfoort AP, Fiddelers AA, Janssen JM, Derhaag JG, Dirksen CD, Dunselman GA, et al. In unselected patients, elective single embryo transfer prevents all multiples, but results in significantly lower pregnancy rates compared with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2006;21:338-43. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, de Mouzon J, Ishihara O, Mansour R, Nygren K, et al. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technology. World Health Organization. The International Committee for Monitoring Assited Reproductive Technology (ICMART) and the World Health Organization (WHO) Revised Glossary on ART Terminology, 2009. Hum Reprod. 2009;24:2683